W 1519 r. Hernan Cortes i jego mała armia konkwistadorzynapędzany żądzą złota, ambicjami i żarliwością religijną rozpoczął odważny podbój imperium Azteków. Do sierpnia 1521 r. Trzech cesarzy Mexiki zginęło lub zostało schwytanych, miasto Tenochtitlan było w ruinie, a Hiszpanie podbili potężne imperium. Cortes był bystry i twardy, ale miał też szczęście. Ich wojna z potężnymi Aztekami - którzy przewyższyli Hiszpanów o ponad 100 do jednego - przyniosła szczęście najeźdźcom niejednokrotnie. Oto niektóre z ważnych wydarzeń podboju.
W 1518 r. Gubernator Diego Velazquez z Kuby postanowił wyposażyć wyprawę w eksplorację nowo odkrytych ziem na zachodzie. Wybrał Hernana Cortesa do kierowania wyprawą, której zakres był ograniczony do eksploracji, nawiązania kontaktu z tubylcami, poszukiwania Wyprawa Juan de Grijalva (która wkrótce wróci sama) i być może założyć małą osadę. Cortes miał jednak większe pomysły i zaczął przygotowywać wyprawę na podbój, przynosząc broń i konie zamiast handlować towarami lub potrzebami osadnictwa. Nim Velazquez zrozumiał ambicje Cortesa, było już za późno: Cortes wypłynął w chwili, gdy gubernator wysyłał rozkazy o odsunięciu go od dowództwa.
Pierwszym głównym przystankiem Cortesa w Meksyku była rzeka Grijalva, gdzie najeźdźcy odkryli średnie miasto o nazwie Potonchan. Wkrótce wybuchły działania wojenne, ale hiszpańscy konkwistadorzy ze swoimi końmi, zaawansowaną bronią i taktyką szybko pokonali tubylców. W poszukiwaniu pokoju władca Potonchan podarował Hiszpanom prezenty, w tym 20 niewolnic. Jedna z tych dziewcząt, Malinali, mówiła w nahuatl (języku Azteków), a także w dialekcie Majów rozumianym przez jednego z mężczyzn Cortesa. Między nimi mogli skutecznie tłumaczyć dla Cortesa, rozwiązując jego problem z komunikacją, zanim jeszcze się zaczął. Okazało się, że Malinali lub „Malinche”, jak ją znano o wiele bardziej przydatne niż tylko jako tłumacz: pomogła Cortesowi zrozumieć złożoną politykę Doliny Meksyku, a nawet urodziła mu syna.
W sierpniu Cortes i jego ludzie byli już w drodze do wielkiego miasta Tenochtitlan, stolicy potężnego imperium Azteków. Musieli jednak przejść przez ziemie wojowniczych Tlaxcalans. Tlaxcalanie reprezentowali jedno z ostatnich wolnych stanów w Meksyku i nienawidzili Mexiki. Walczyli z najeźdźcami zaciekle przez prawie trzy tygodnie, zanim domagali się pokoju w uznaniu uporu Hiszpanów. Zaproszony do Tlaxcala Cortes szybko zawarł sojusz z Tlaxcalanami, którzy postrzegali Hiszpanów jako sposób na ostateczne pokonanie znienawidzonych wrogów. Tysiące wojowników tlaxcalańskich odtąd będą walczyć u boku Hiszpanów i od czasu do czasu udowodnią swoją wartość.
Po opuszczeniu Tlaxcala Hiszpanie udali się do Cholula, potężnego miasta-państwa, luźnego sojusznika Tenochtitlan i domu kultu Quetzalcoatl. Najeźdźcy spędzili kilka dni w cudownym mieście, ale zaczęli słyszeć wieści, że po ich odejściu zaplanowano zasadzkę. Cortes zaokrąglił szlachtę miasta na jednym z placów. Za pośrednictwem Malinchea zganił mieszkańców Choluli za planowany atak. Kiedy skończył mówić, uwolnił swoich ludzi i sojuszników Tlaxcalana na placu. Tysiące nieuzbrojonych Cholulanów zostało zamordowanych, wysyłając wiadomość przez Meksyk, że Hiszpanom nie wolno się wygłupiać.
Konkwistadorzy wkroczyli do wielkiego miasta Tenochtitlan w listopadzie 1519 roku i spędzili tydzień jako goście nerwowego miasta. Następnie Cortes wykonał odważny ruch: aresztował niezdecydowanego cesarza Montezumę, strzegąc go i ograniczając jego spotkania i ruchy. Co zaskakujące, niegdyś potężna Montezuma zgodziła się na to porozumienie bez większych skarg. Szlachta Azteków była oszołomiona, ale bezsilna, by wiele z tym zrobić. Montezuma nigdy więcej nie skosztuje wolności przed śmiercią 29 czerwca 1520 r.
Tymczasem na Kubie gubernator Velazquez wciąż wściekał się na niesubordynację Cortesa. Wysłał weterana konkwistadora Panfilo de Narvaez do Meksyku, by powstrzymać zbuntowane Cortesy. Cortes, który podjął kilka wątpliwych sztuczek prawnych, aby uzasadnić swoje dowództwo, postanowił walczyć. Dwie armie konkwistadorów spotkały się w bitwie w nocy 28 maja 1520 r. W rodzinnym mieście Cempoala, a Cortes przyznał Narvaezowi decydującą porażkę. Cortes z radością uwięził Narvaeza i dodał swoich ludzi i zapasy do swoich. W efekcie zamiast odzyskać kontrolę nad wyprawą Cortesa, Velazquez wysłał mu tak bardzo potrzebną broń i posiłki.
Gdy Cortesa nie było w Cempoala, wyszedł Pedro de Alvarado odpowiedzialny w Tenochtitlan. Alvarado usłyszało pogłoski, że Aztekowie są gotowi powstać przeciwko znienawidzonym najeźdźcom na Święcie Toxcatl, który miał się wkrótce odbyć. Biorąc stronę z książki Cortesa, Alvarado zamówił na festiwalu masakrę szlachecką w Meksyku wieczorem 20 maja wieczorem. Tysiące nieuzbrojonej Mexiki zostało zamordowanych, w tym wielu ważnych przywódców. Chociaż krwawe rzezie z pewnością zapobiegło powstaniu, miało ono również wpływ na rozwścieczenie miasta, a kiedy Cortes wrócił miesiąc później, znalazł Alvarado i innych mężczyzn, których zostawił w oblężeniu i w strasznych okolicznościach cieśnina.
Cortes wrócił do Tenochtitlan 23 czerwca i wkrótce stwierdził, że sytuacja w mieście jest nie do zniesienia. Montezuma został zabity przez swój własny lud, gdy został wysłany z prośbą o pokój. Cortes postanowił spróbować wymknąć się z miasta w nocy 30 czerwca. Odkryto jednak uciekających konkwistadorów, a hordy rozgniewanych wojowników azteckich zaatakowały ich na grobli poza miastem. Chociaż Cortes i większość jego kapitanów przeżyli odwrót, wciąż stracił około połowy swoich ludzi, z których część została zabrana i poświęcona.
Nowy przywódca Mexiki, Cuitlahuac, próbował wykończyć osłabionych Hiszpanów podczas ucieczki. Wysłał armię, aby ich zniszczyć, zanim dotrą w bezpieczne miejsce Tlaxcala. Armie spotkały się w bitwie pod Otumbą 7 lipca lub około. Hiszpanie byli osłabieni, ranni i znacznie przewyższeni liczebnie, a na początku bitwa poszła im bardzo źle. Następnie Cortes, dostrzegając dowódcę wroga, zebrał najlepszych jeźdźców i zaatakował. Nieprzyjacielski generał Matlatzincatzin został zabity, a jego armia popadła w chaos, pozwalając Hiszpanom uciec.
Po bitwie pod Otumbą Cortes i jego ludzie spoczęli w przyjaznym Tlaxcala. Tam Cortes i jego kapitanowie zaplanowali ostateczny atak na Tenochtitlan. Tutaj szczęście Cortesa trwało dalej: posiłki regularnie przybywały z hiszpańskich Karaibów, a epidemia ospy spustoszyła Mesoamerica, zabijając niezliczonych tubylców, w tym cesarza Cuitlahuaca. Na początku 1521 r. Cortes zacisnął pętlę wokół wyspy Tenochtitlan, oblegając groble i atakując z jeziora Texcoco flotą trzynastu brygantów, których rozkaz zbudował. Zdobycie nowego cesarza Cuauhtémoc 13 sierpnia 1521 r. oznaczał koniec oporu Azteków.